Abstract
Background
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种常见疾病,患病率和死亡率逐年增加,但治疗方法有限。胰高血糖素样肽-1受体激动剂索马鲁肽治疗NASH的疗效和安全性尚不清楚。
Methods
这是一个为期72周的随机双盲安慰剂对照2期试验,纳入经肝活检证实的NASH和F1、F2或F3期肝纤维化的患者。患者被随机分配,以3:3:3:1:1:1的比例,每天一次皮下注射索马鲁肽,剂量为0.1、0.2或0.4mg或相应的安慰剂。主要终点是NASH缓解同时纤维化没有恶化。次要终点是至少一个肝纤维化等级的改善,而NASH没有恶化。上述终点分析仅在F2或F3期纤维化患者中进行;其他分析均在所有患者中进行。
Results
总共名患者(其中名为F2或F3期纤维化)被随机分配接受剂量为0.1mg(80名患者)、0.2mg(78名患者)或0.4mg(82名患者)的semaglutide,或接受安慰剂(80名患者)。0.1mg组达到NASH缓解且纤维化未恶化的患者百分比为40%,0.2mg组为36%,0.4mg组为59%,安慰剂组为17%(0.4mg组与安慰剂组相比P0.)。0.4mg组43%的患者和安慰剂组33%的患者纤维化程度改善(P=0.48)。0.4mg组的平均体重减轻为13%,安慰剂组为1%。0.4mg组恶心、便秘和呕吐的发生率高于安慰剂组(恶心,42%vs11%;便秘,22%vs12%;呕吐,15%vs2%)。3名(1%)接受semaglutide治疗的患者报告恶性肿瘤,而接受安慰剂治疗的患者没有。总共15%的semaglutide组患者和8%的安慰剂组患者报告肿瘤(良性、恶性或未指明),并未观察到特定器官肿瘤的发生。
Conclusions
这项NASH的2期临床试验表明,与安慰剂相比,应用semaglutide治疗,NASH改善的患者比例显著提高。然而,试验并没有显示出肝纤维化改善患者百分比的显著差异。(由诺和诺德提供资金;ClinicalTrails.govnumber,NCT)。
Introduction
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种非酒精性脂肪性肝病的严重类型,其特点是脂肪堆积(脂肪变性)、肝细胞损伤和炎症。NASH可能与纤维化、肝硬化、肝癌、心血管疾病、慢性肾脏疾病和死亡风险增加有关。
胰岛素抵抗是2型糖尿病和肥胖的共同特征,也是NASH的主要病理驱动因素。肥胖、脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗导致游离脂肪酸和碳水化合物水平增加,这会给肝脏带来过多的脂毒性和代谢负荷,最终导致肝脏脂肪堆积、细胞损伤、炎症和肝纤维化。目前,尚无公认的NASH治疗药物。吡格列酮和维生素E被认为是可能的治疗选择,管理上仍侧重于生活方式的干预,鼓励减重和治疗合并症。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽已被证明能改善肝酶水平,减少肝脏脂肪,并对NASH的组织学缓解有有益作用。Semaglutide是另一种GLP-1受体激动剂,被批准用于治疗2型糖尿病,并正在研究用于体重管理。Semaglutide的作用机理与liraglutide相似,但具有更显著的代谢作用。在既往的研究中,Semaglutide对肥胖和2型糖尿病患者具有体重减轻和改善血糖控制的作用,能够降低具有心血管高风险的2型糖尿病患者的心血管疾病风险。此外,据报道semaglutide可降低谷丙转氨酶和炎症标记物的水平。因此,我们进行了随机、安慰剂对照,2期临床试验,研究semaglutide对活检证实的NASH和肝纤维化组织学的影响。
Methods
Trialdesignandoversight
这项随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验在16个国家的个地点进行。试验包括72周的治疗期和7周的随访期。方案可在NEJM.org网站获得,在每个参与的试验地点都获得了机构审查委员会和伦理委员会的批准。所有患者均获得书面知情同意书。
发起人(诺和诺德)设计了试验,并进行了现场监测、数据收集和数据分析。所有的作者都可以访问数据,参与数据解释,并保证数据的准确性和完整性以及试验对原稿的保真度。在作者指导下,由医学作家(由赞助商资助)起草了手稿的早期版本。
Patients
符合条件的患者年龄为18-75岁(日本为20-75岁),伴或不伴2型糖尿病,筛查时的体重指数(BMI)大于25。其他关键纳入标准是NASH的组织学证据,非酒精性脂肪肝的活动评分为≥4分,并且每个亚组的分项得分为≥1分(脂肪变性、肝细胞气球样变和小叶坏死),纤维化等级为F2或F3(试验期间改为F1、F2或F3)。
关键排除标准是筛查时糖化血红蛋白>9.5%(试验期间修正为10%),除NASH外的慢性肝病,过量饮酒(女性每天20g,男性每天30g),以及干扰的合并用药(包括维生素E或吡格列酮治疗,且剂量不稳定)。完整的入组标准列在补充附录中。
Procedures
患者以3:3:3:1:1:1的比例随机分配,每天接受一次semaglutide皮下注射,剂量为0.1、0.2、0.4mg或相应的安慰剂(在剂量水平内对治疗分配进行盲法处理)(图S1)。
随机化采用交互式网络响应系统,并根据地理区域(日本与所有其他地区)、2型糖尿病状态(有无)和纤维化等级(F1、F2、F3)随机分组。semaglutide每日一次,以0.05mg剂量开始,4周后增加到0.1mg,随后每4周增加0.1mg,直到达到随机分配的剂量。一旦达到目标剂量,就不允许进行剂量调整;因随机分配剂量产生不可耐受的副作用的患者停止治疗,但被要求继续进行预定的访视,直到第72周。在整个试验过程中,患者根据当地的指南接受有关营养和运动治疗。
筛选时的活检结果作为组织学变量基线,并在第72周进行第二次活检。每次活检都由两位独立的肝脏病理学家按顺序进行中心化评估,以确定非酒精性脂肪肝病的活动评分和纤维化等级(NASH临床研究网标准)。病理学家不知道治疗分组、病人特征和彼此的评估。两位病理学家所有变量(脂肪变性、小叶浸润、肝细胞气球样变和纤维化等级)中有24%的结果一致(单个成分的一致性为62%-75%)。如果对任何变量的评估不一致,则通过协商的方式达成一致。
Endpoints
主要终点是72周后NASH缓解(NASH临床研究网,缓解定义为轻度残留的炎症细胞[评分为0或1],无肝细胞气球样变[评分为0],且肝纤维化没有恶化(恶化定义为Kleiner纤维化增加一个或多个等级),符合监管的要求。第二个确认的次级终点(多个比较控制)是,72周后至少一个纤维化等级的改善,且NASH没有恶化(根据NASH临床研究网标准,恶化定义为两个小叶组织炎症评分或肝细胞气球评分增加≥1个点)。
支持性次级组织学终点包括从基线检查到72周,纤维化等级的变化,非酒精性脂肪肝疾病的总活动评分,以及非酒精性脂肪性肝病(脂肪变性、肝细胞气球样变和小叶坏死)的亚组分评分。其他次要终点包括从基线检查到第72周的血清肝酶水平、探索性生物标志物水平(包括强化的肝纤维化试验评分)、通过FibroScan(Echosens)评估的肝脏硬度和脂肪变性(仅在设备可用的地点进行)、体重、糖代谢、血压和血脂水平。安全性终点包括治疗开始后的不良事件、生化评估和临床评估。选定的事件(包括死亡、心血管事件和急性胰腺炎)由一个独立的外部事件委员会裁决,该委员会成员不知道治疗分组。试验终点的完整列表见表S1。
Statisticalanalysis
在试验过程中,根据其他NASH试验中出现的安慰剂效应,减少了样本量。最终样本量是基于这样一个假设,在考虑了15%的退出率后,安慰剂组14%的患者和0.4mg索马鲁肽组38%的患者达到主要终点。我们确定需要名患者(包括所有符合纤维化分期的患者)来评估0.4mg索马鲁肽组90%功率的主要终点。
疗效分析包括所有接受随机分组的患者,而安全性分析包括至少接受一剂索马鲁肽或安慰剂的患者。来自三个安慰剂组的数据被汇集在一起。
主要终点和次要终点的主分析是在F2或F3期纤维化的患者中进行(统计分析计划规定,该计划是在招募结束后但治疗揭盲之前编写),以匹配监管机构设定的目标人群。分析采用Cochran-Mantel-Haenszel试验,调整基线Diabetes状态和基线纤维化等级。数据缺失的患者被认为没有反应。进行了敏感性分析,其中缺失数据由安慰剂组的多重插补处理(详情见补充附录)。
多重性通过分层测试程序解决,该程序包括主要终点和确认性次要终点(添加到统计分析计划的层次结构中)。试验程序首先比较0.4mg索马鲁肽组和安慰剂组的主要终点;如果这一比较证实优越性,则进一步比较次要终点。主要终点和次要终点的比较向较低剂量进行,直到证实索马鲁肽没有优于安慰剂(见统计分析计划第2节)。
双侧P值小于0.05(相当于单侧水平0.)被认为具有统计学意义。此外,还计算了优势比的95%置信区间,但没有对多次比较进行调整。因此,从置信区间得出的推论可能是不可重复的。
支持性次要终点在整个试验人群(即F1、F2或F3期纤维化患者)中分析,结果以95%置信区间的点估计值呈现,无需对多个比较进行调整。连续型终点数据采用协方差模型进行分析,缺失数据采用安慰剂组的多重插补进行插补。更多详情见统计分析计划。
Results
Patients
从年1月到年9月,名患者被随机分为每天一次,剂量为0.1mg(80人)、0.2mg(78名患者)或0.4mg(82名患者),或接受安慰剂(80名患者)。总共有名患者(94%)完成了试验(即进行了最后的预定随访),名患者(89%)完成了治疗(图S2)。名患者(87%)在第72周进行了活检,可评估主要和确认性次要终点。对于其余43名患者(13%),使用多重插补分析(敏感性分析),这些结果归为无反应。
各试验组的人口统计学和基线临床特征相似(表1和表S2)。大多数患者是白人(78%),女性(61%)和2型糖尿病(62%)。平均年龄55岁,平均体重98.4kg,平均体重指数35.8。共有90名患者(28%)为F1期纤维化,72名(22%)为F2期,名(49%)为F3期;非酒精性脂肪肝的平均活动性评分为4.9。
Efficacy
在F2期或F3期纤维化患者中,semaglutide组在72周后(主要终点)NASH缓解且纤维化未恶化的患者百分比显著高于安慰剂组,0.4mg组观察到的百分比最高(0.4mg组59%,安慰剂组17%;优势比为6.87;95%可信区间2.60-17.63;P0.(图1A)。敏感性分析中也出现了类似的结果,在敏感性分析中,多重插补被用于解释缺失数据(0.4mg组62%,安慰剂组18%;优势比为7.33;95%可信区间为2.92-18.44)(图S3)。
0.4mg组和安慰剂组在72周后至少有一个纤维化阶段改善而NASH没有恶化的患者百分比(确定的次要终点)之间的差异不显著(分别为43%和33%;优势比为1.42;95%可信区间为0.62-3.28;P=0.48)(图1B)。这是分层计划中第二个针对多重比较进行调整的比较,因此,没有对安慰剂组和其他剂量组之间进行测试。对使用多重插补的确认次级终点的敏感性分析显示出相似的结果(0.4mg组为50%,安慰剂组为36%;优势比为1.67;95%可信区间为0.75至3.71)(FigS4)。0.1mg组中25%的患者出现至少两个纤维化阶段的改善,0.2mg组有19%,0.4mg组有20%,安慰剂组有17%。
包括所有接受随机分组患者(任何纤维化阶段)的分析结果,与两个终点的主要分析(仅包括F2或F3期纤维化患者)的结果一致(表S3和图S5)。在伴或不伴2型糖尿病的患者中,这两个终点的结果也是相似的(图S6)。
在所有接受随机的患者中,0.1mg、0.2mg和0.4mg组分别有10%、8%和5%的患者出现纤维化恶化,安慰剂组有19%的患者出现纤维化恶化(图S7)。进展至纤维化阶段F4的患者分别为3%、3%、0和4%(表S4)。在0.4mg组和安慰剂组中,NASH缓解和纤维化阶段同时改善的患者百分比分别为37%和15%。非酒精性脂肪肝活动评分改善(≥1分)在0.1mg组中有71%,0.2mg组中有80%,0.4mg组中有83%,相比之下安慰剂组只有44%。图S7和表S5和S6显示了非酒精性脂肪性肝病组分的个体活动评分变化。
肝酶水平和探索性生物标志物水平的剂量依赖性降低被观察到(表2、图2和表S7)。血清增强型肝纤维化试验得分和肝脏硬度的变化如表S7和图S9所示。
semaglutide治疗导致体重的剂量依赖性降低(表2和表S7)。体重的平均变化百分比在0.1mg组为-5%,在0.2mg组为-9%,在0.4mg组为-13%,在安慰剂组为-1%。semaglutide组的体重减轻持续到大约28到44周,并在此后保持(图S10)。在伴或不伴2型糖尿病的患者中观察到semaglutide组糖化血红蛋白水平的剂量依赖性降低(表2、表S7和图7)。S10和S11)。表2和表S7总结了血脂水平的变化。
Safety
胃肠道疾病是最常见的不良反应。0.4mg组出现恶心、便秘、食欲下降、呕吐和腹痛的患者百分比高于安慰剂组(恶心,42%对11%;便秘,22%对12%;食欲下降,22%对5%;呕吐,15%对2%;腹痛,7%对4%)(表3,表S8和S9)。恶心发作的时间如图S12所示。
因不良事件而中止治疗的患者百分比为7%(所有剂量)和5%(安慰剂组)(表3)。胃肠道反应是服用塞马鲁肽的患者停药最常见的原因(4%);安慰剂组没有患者因为胃肠道反应停药。停药的时间如图S13所示。严重不良事件发生率在semaglutide组(各剂量组15-19%)高于安慰剂组(10%),但没有明显的剂量依赖关系(表S10)。
所有治疗组的肝脏事件发生率相似。与安慰剂组相比,索马鲁肽组发生胆囊相关疾病的比例更高(0.1mg组为6%,0.2mg组为5%,0.4mg组为7%,安慰剂组为2%)(表S11和图S14)。无急性胰腺炎病例报告。严重低血糖发作非常罕见,每组发生≤2例(表S12)。
肿瘤没有被裁定。3例接受semaglutide治疗的患者(1%)报告了恶性肿瘤(0.1mg组乳腺癌1例;0.2mg组报告子宫内膜腺癌和外周T细胞淋巴瘤各1例)(表3和表S13),接受安慰剂治疗的患者没有报告。总计,良性、恶性和非特定肿瘤(包括囊肿和息肉)在semaglutide组中为15%(0.1mg组为10例[12%],0.2mg组为11例[14%],0.4mg组为14例[17%],安慰剂组为8%(6例);未观察到特定器官的肿瘤发生模式(表S14)。最常见的肿瘤(任何治疗组中均2%)是大肠息肉(0.1mg组1例,0.2mg组4例,0.4mg组3例)和肾囊肿(0.1mg组3例,0.2mg组1例,安慰剂组1例)(表3和表S14)。经事件评审委员会确认,3名患者有心血管事件:0.2mg组1名患者发生2起,0.4mg组1名患者发生1起,以及0.2mg组1名患者发生1起致命事件(心脏猝死)。
从基线检查到第72周,Semaglutide与淀粉酶和脂肪酶水平的增加相关,高于安慰剂组(表S16)。从基线检查到第72周,所有治疗组(包括安慰剂组)的平均估计肾小球滤过率略有下降(图S15)。在其他生化或血液学变量方面,包括calcitonin水平和临床评估,均未发现安全性问题。试验结束时,sema-glutide组和安慰剂组之间的脉搏率没有临床相关性差异(每分钟1-2次的差异)(表S16)。
Discussion
在F2期或F3期纤维化患者中,每天一次皮下注射0.4mg的semaglutide治疗72周后NASH缓解且无肝纤维化恶化的患者比例高于安慰剂组,0.4mg组有59%的患者有反应,而安慰剂组为17%(OR,6.87;95%CI,2.60-17.63;P0.)。然而,与安慰剂组33%的患者相比,semaglutide组在至少一个纤维化等级的改善方面没有表现出明显的组间差异,0.4mg组为43%,而安慰剂组为33%(OR,1.42;95%CI,0.62-3.28;P=0.48)。
尽管索马鲁肽在NASH缓解和剂量依赖性体重减轻方面有更大的益处,但是semaglutide组纤维化等级改善的患者比例并没有明显高于安慰剂组,这个结果是出乎意料的。因为先前的研究表明,NASH缓解和非酒精性脂肪性肝病活动评分的改善与肝纤维化消退相关。然而,NASH缓解、体重减轻和肝纤维化改善之间的时间关联性并未完全了解。目前的试验可能因为治疗时间不够长,使纤维化等级的改善不明显,尤其是大多数患者都存在进展期肝纤维化时。此外,诸如肝纤维化增强试验的评分和肝脏硬度等结果是连续的变量,因此,它们可能在分类肝活检评估中显示不出明显的变化。这一次要终点缺乏足够的统计学效力也可能是导致意外结果的原因之一。
尽管在本试验中安慰剂组的纤维化等级改善的患者百分比与PIVENS(吡格列酮、维生素E和安慰剂治疗非糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎)试验的患者百分比相似(31%),但仍比其他几项试验中报告的要大。没有一个单一的解释可以解释这种安慰剂效应。
GLP-1受体激动剂治疗NASH的有效性在为期48周的LEAN(利拉鲁肽对非酒精性脂肪性肝炎患者的安全性和有效性)试验中被预先探讨过。在该试验中,1.8mg组利拉鲁肽39%的患者,安慰剂组9%的患者NASH缓解(同时纤维化没有恶化);此外,利拉鲁肽治疗与预防纤维化恶化相关。在本研究中,0.4mg组5%的患者和安慰剂组19%的患者出现纤维化恶化。
由于肝脏缺乏GLP-1受体表达,GLP-1受体激动剂在NASH中的作用机制可能是体重和胰岛素抵抗的间接效应,与减轻代谢障碍、脂毒性和炎症有关。临床前研究提示,semaglutide减轻肝脏炎症,至少部分的,是通过与体重减轻无关的机制实现的;本研究中,我们观察到炎症生物标志物水平下降,组织学上的小叶炎症减轻。
皮下注射semaglutide的安全性与在2型糖尿病患者其他试验中观察到的的安全性以及GLP-1受体激动剂的已知作用一致。在接受semaglutide治疗的患者中,最常见的不良反应是胃肠道反应,包括恶心、便秘、呕吐和腹痛。这些事件主要发生在试验的前20周,即索马鲁肽剂量增加期间。与胆囊相关的不良事件在索马鲁肽组比安慰剂组更为常见,且其淀粉酶和脂肪酶水平的增加比安慰剂组更大。
总的来说,semaglutide组观察到的良性、恶性和非特定肿瘤事件(均未被判定)的发生率在数字上高于安慰剂组,没有观察到特定器官的发生模式。恶性肿瘤发生在3例接受semglutide的患者中,没有一例接受安慰剂的患者出现。最近对例患者的数据进行荟萃分析,发现GLP-1受体激动剂,包括索马鲁肽与恶性肿瘤风险增加无关。心血管事件,由外部委员会裁决,在3名患者(4起事件)中发生,所有患者均在索马鲁肽组。然而,这项试验并不能用来评估心血管疾病的预后,而且由于发生的事件很少,因此无法得出结论。
我们的2期试验涉及2型糖尿病患者或非2型糖尿病患者,他们在两位病理学家的中心化评估后在基线检查时确认为NASH,并且在72周时接受了同样两位病理学家的肝活检评估。虽然病理学家并不总是在所有变量上达成一致,但中断变异性与之前报道的相似,最终在所有病例中达成共识。我们研究可能的局限性包括观察者内部的变异性,以及缺乏长期临床结果。
在活检确诊为NASH和纤维化的患者中,每天一次皮下注射semaglutide的患者NASH缓解率明显高于安慰剂。试验没有显示出组间纤维化改善患者百分比的显著差异。
ThisarticlewaspublishedonNovember13,,atNEJM.org.
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